毒物药物研究所拟转让新药项目介绍
1、 马来酸替加色罗
过敏性肠道综合征（Irritable Bowel Syndrome, IBS）属胃肠功能紊乱性疾病，表现为腹痛、腹胀、排便习惯改变及大便性状异常等症状。
马来酸替加色罗是瑞士诺华(Novartis)公司开发2001年7月在墨西哥首先获准上市[5]的具有新作用机理治疗便秘占主导的过敏性肠道综合征治疗药物，其作用机理是选择性5-HT4受体部分激动剂，对全胃肠道均有促动力作用。研究证实马来酸替加色罗可缩短正常人的全结肠转运时间，增加排便次数，减少便秘、腹痛、腹胀等IBS主要症状，是第一种获准进行临床应用的针对IBS主要症状的治疗药物。
马来酸替加色罗属水难溶和酸敏感性药物，普通制剂不稳定、难溶出，通过研究我们惊奇地发现当加入适当比率的特殊辅料时，可以使马来酸替加色罗形成有效的制剂并提供临床使用上的优势。
马来酸替加色罗于1993年2月在国外申请了化合物的专利，未申请相应的中国专利，也不符合来中国申请行政保护的条件。
马来酸替加色罗的制剂专利的优先日期为1999年8月，其指定的国家包括中国。马来酸替加色罗属水难溶和酸敏感性药物，普通制剂不稳定、难溶出，通过研究我们发现当加入适当比率的特殊辅料时，可以使马来酸替加色罗形成有效的制剂并提供临床使用上的优势。我们已获得马来酸替加色罗制剂的国家发明专利。
剂型：片剂；剂量：4，6，或12mg/天。一周见效。规格：2mg/片 6mg/片
2、 拉呋替丁片
拉呋替丁是一种H2受体非竞争性和可逆性拮抗剂，它能显著、长时程抑制胃酸分泌，增加胃粘液胶层厚度和粘液中已糖、氨基已糖和唾液腺的含量；改善实验性慢性胃炎的胃粘膜变薄和胃壁细胞数减少；对一系列胃和十二指肠溃疡模型如应激性溃疡、氨和醋酸性溃疡、浆膜热灼伤性溃疡、自发性溃疡等均有明显的胃保护作用；不但加速溃疡的愈合，而且能阻止溃疡的复发；其效果相当或优于法莫替丁。拉呋替丁具有起效快，持续时间长，毒副作用少等特点。临床研究证明拉呋替丁能显著抑制正常人的胃酸分泌，具有明显的抗胃炎和抗溃疡作用，对治愈后的复发和非甾体抗炎药物诱发的溃疡也有明显的治疗效果。
拉呋替丁是新一代长效、强效H2-受体拮抗剂，于2000年4月在日本上市，批准的适应症包括：胃与十二指肠溃疡、急/慢性胃炎、手术前给药，及相关的失调症。特别是一般胃酸抑制药物难以治疗的非甾体抗炎药引起的消化性溃疡与复发性溃疡，其治愈后的溃疡复发率低。本品的适应症广泛，治疗剂量小(10mg)，可望有较好的市场前景，将能创造较好的经济效益与社会效益。
本品的原始化合物专利及制剂专利为1988，EP0282077A2。无国内专利，尚未见行政保护。
用法、用量
1． 胃溃疡、十二指肠溃疡与接合部溃疡：一般成人患者1日2次，早餐后、晚餐后或睡前各口服本品10mg。
2． 急性胃炎、慢性胃炎的胃粘膜病变：一般成人患者1日1次，晚餐后或睡前口服本品10mg。
3． （胃手术）麻醉前给药：一般成人患者在手术前一日睡前口服本品10mg，手术前当天的麻醉前2小时再口服本品10mg。
剂型：片剂；规格：5mg/片。
3、 佐米曲坦口腔崩解片
佐米曲坦是英国捷利康制药公司开发的第二代曲坦类偏头痛治疗药物，1997年首次在英国上市，1998年3月在美国上市。与舒马曲坦相比，佐米曲坦为手性药物，技术含量高，作用的选择性更好；生物利用度高，起效更快；2.5mg的佐米曲坦单剂量给药，比50mg的舒马曲坦更有效，疗效为舒马曲坦20倍。在2小时内有效率高达90%以上。
我国市场上目前只有进口的舒马曲坦和佐米曲坦，但是价格昂贵（分别为90和50元/片）。
我们在成功开发佐米曲坦片的基础上，开发了口腔崩解片。该剂型服用时毋需用水,可在偏头痛发作的任何时刻服用,而且可在5分钟内起效。可使偏头痛患者随时随地解除头痛。
申报类别：化药5类。剂型：口崩片；规格：2.5mg/片
4、 盐酸洛美利嗪
洛美利嗪是一种新的二苯基哌嗪类钙离子通道阻断剂，同类药物有氟桂利嗪、桂利嗪等。洛美利嗪在人体、以及动物体内和体外模型上具有广泛的药理活性，能选择性地提高脑血流量、抑制扩散性抑郁和神经炎症、以及对脑缺血缺氧具有神经保护作用。
洛美利嗪由首先钟纺株式会社研制，1984年申请日本专利，于1999年7月作为抗偏头痛药物在日本首次上市。与此同时，作为束集性头痛(cluster headache)、脑血栓和脑溢血治疗药物，钟纺株式会社正在进行三期临床试验。
洛美利嗪做为一种新的二苯基哌嗪类钙离子通道阻断剂，选择性地提高脑血流量、具有神经保护作用、缓解低氧或Glu所致神经元毒性、减轻神经能炎症及其扩散性抑郁，由此对偏头痛具有预防和治疗作用，临床前和临床试验结果均显示洛美利嗪作为偏头痛和束集性头痛的预防和治疗药物安全有效[17]。预计该药将多种临床适应症治疗药物上市，市场前景广阔。
洛美利嗪在国内属于非专利药品，研究与生产不涉及知识产权，同时国内尚未进口洛美利嗪,没有生产和使用该药品。
该药口服一日一次；1.25 mg/日51%(25/49例)，5 mg/日57%(27/74)；
申报类别：新药3.1类。剂型：片剂；规格：5mg/片。
5、 盐酸纳美芬
盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮(NAL)和纳曲酮（NTX)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合,其中与μ受体结合作用最强。纳美芬作用时间长，用药途经多，生物利用度高，副作用少等特点，生理活性更强,更易穿透生物膜的特性，对维持呼吸、循环、消化、内分泌及神经系统地正常功能均有不同程度的效果，目前已应用于麻醉性镇痛剂呼吸抑制的拮抗、心力衰竭和休克的治疗、酒精中毒和成瘾的治疗以及减肥等。1995年经美国FDA批准,纳美芬可用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、 血压降低等。
纳美芬(NMF)的毒副作用较低。治疗剂量无明显不良反应，较大剂量时有轻微的头痛、倦怠、视力模糊等。
纳美芬口静脉注射0.5-2.0mg分布迅速，血浆蛋白结合率为45％,血浆清除半衰期(t1/2)为8.6h,与同类化合物纳屈酮(t1/2=2－5 h) 和纳洛酮 (1/2=1.5 h)[5] 相比，其药理作用时间长，有助于控制医院的治疗费用 ，同时也可缩短病人的住院时间。作用强度大、用药途径多（口服、静注、肌注、皮下、关节囊内等），其皮下注射和肌肉注射的生物利用度都可以达到100％。因此，越来越受到研究者的关注。由于本品具有以上优势，具有很大的市场潜力，相信开发本品一定会带来客观的经济效益和社会效益。
盐酸纳美芬是由美国Baxter Healthcare Corporation公司开发的新药，Jack Fishman于1974年申请了与本品有关的制备工艺（US3814768）、Peter C. Meltzer于1985年申请了新型制备工艺的专利（US4535157），这些专利早已过期，不具备在中国申请专利或行政保护的条件。因此开发本品无知识产权纠纷问题，对他人的专利不构成侵权。
我们开发研究的合成盐酸纳美芬的工艺路线未见文献报道，具有一定的创新性。
剂型：注射剂；规格：1ml：0.1mg，2ml：2mg
6、维甲酸自乳化软胶囊
维甲酸软胶囊包含的是一种自乳化液，系一种非常新型的自乳化制剂，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成乳剂，被称之为自乳化药物传递系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System简称SEDDS）。
制剂特点：
1 新颖的制剂释放技术
2 制备方法简单，分剂量准确
3 生物利用度比同类片剂显著提高。
4 在人体内吸收迅速且更稳定
5 生产过程与常规软胶囊一致，投入成本较低。
目前状态：已完成维甲酸软胶囊的临床前工作，我所已于2002年9月30日就该剂型申请专利，申请号为02130800.4，现已公开。
按照2002年12月1日施行的《药品注册管理办法》的分类，开发维甲酸软胶囊为5类新药。
[注]：维甲酸系体内维生素A(维甲醇)的代谢中间产物，主要影响骨的生长和上皮代谢，用于寻常性座疮、扁平苔癣、白斑、毛发红糠疹和面部单纯糠疹等。还可作牛皮癣(银屑病)的辅助治疗药物，亦可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病如鱼鳞病、毛囊角化症等。另外，维甲酸抗肿瘤作用的证实被誉为九十年代国际抗癌药物的三大发现之一，具有很强的诱导分化肿瘤细胞作用，备受国际国内医学界的关注，是目前国内外治疗急性早幼细胞白血病，骨髓异常增生（白血病前期）的临床前期的临床首选药物，而且人们在接受维甲酸疗效的同时对其它类型白血病及肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌的疗效也非常显著，作用独特。
维甲酸片及硬胶囊目前已在全国各大医院广泛使用，但由于维甲酸亲脂性高、水溶性小，口服不易吸收。研制的维甲酸软胶囊可有效地提高维甲酸的生物利用度，降低毒性，提高吸收稳定性。
7、 葛根素自乳化软胶囊
葛根素是由豆科植物野葛的干燥根中提取、分离得到的一种异黄酮化合物，在临床上主要用于心律失常、高血压和心肌缺血等疾病的治疗，是临床上纯中药且疗效好毒副作用较低的心血管药物，但是其溶解度较低，仅为0.462mg/ml，口服吸收差，目前还没有口服制剂应用于临床，临床使用的注射剂加入助溶剂以提高溶解度。本研究制备一种葛根素口服软胶囊制剂，包含的是一种自乳化液，系一种非常新型的自乳化制剂，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成乳剂，被称之为自乳化药物传递系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System简称SEDDS），比格犬体内药动学实验表明：葛根素口服自乳化软胶囊制剂与其混悬液相比Cmax可提高15倍以上，绝对生物利用度达18.8%。
制剂特点：
1 新颖的制剂释放技术
2 制备方法简单，分剂量准确
3 生物利用度比同类片剂显著提高。
4 在人体内吸收迅速且更稳定
5 生产过程与常规软胶囊一致，投入成本较低。
目前状态：已完成葛根素软胶囊的制剂学研究工作，该剂型已申请专利。
按照2002年12月1日施行的《药品注册管理办法》的分类，开发葛根素软胶囊为2类新药。
8、 盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊剂
注册分类：新药化药第五类
适 应 症：二型糖尿病的治疗
1、项目特色： 盐酸二甲双胍肠溶微丸是新型释药载体，除具备一般肠溶制剂的特征如避免胃刺激外，肠溶微丸可显著提高药物释放的均一性，有效降低个体差异，这对于维持血糖的平稳有重要意义。预计，盐酸二甲双胍肠溶微丸的研发成功将为生产厂家提供一个很高的市场平台，在市场营销整体策略的带动下，该项目将会逐渐替代肠溶片剂，成为二甲双胍应用市场的主体。另外该项目的临床研究相对简单，只需进行生物等效性研究即可，这将会大大缩短进入市场的时间，属于真正意义上的有市场价值的短、频、快项目。
2、生产工艺： 本品是在空白芯核的基础上，采用液相沉积法完成药物和肠溶衣的包裹，主体设备是流化床。制备的微丸采用传统的胶囊灌装机进行分装，即可完成盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊剂的生产。目前国产的流化床设备已有多家供应，技术比较成熟的是重庆精工药机厂。
3、制剂成本： 本品的主药盐酸二甲双胍价格便宜约40元/kg，其它辅料都是最常用的。不考虑设备成本的前提下，本品每粒胶囊的生产成本约0.03元/粒。
4、研究进度： 已完成处方工艺的研究、质量研究、质量标准的制订、稳定性考察已有3个月数据，准备申报临床。
9、 广谱抗病毒药KBD-1
该药物为核苷类化合物，为病毒DNA聚合酶的抑制剂。该药1996年在国外上市，用于治疗艾滋病人由巨细胞病毒（CMV）引起的视网膜感染，并会导致失明。此为艾滋病的主要并发症，约有1/31/2左右的病人会有此并发症。该药具有广谱性，可抑制包括瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等19种病毒。新的适应症和新给药途径国外已完成了II期临床研究，均取得了相当好的结果。新适应症包括由各种病毒引发的复发性疱疹、溃烂性乳头瘤、传染性软疣、接触性深脓疱皮炎等；新给药途经则有局部凝胶剂、眼滴、局部注射、口服前药等。此外，该药物的广谱性使它已成为美国预防大规模生化武器的战备药物。
该药物的开发属国家3类化学新药（国外上市，国内未上市）。现已完成合成工艺研究，具有合成步骤简短，反应条件温和，后处理方便，适合工业化生产的特点。其质量研究和制剂研究正在进行之中，各种申报资料正在整理之中，预计可在2005年上半年内向SFDA递交新药申报资料。该药在国内无专利、无行政保护。到目前为止，国家药监局（SFDA）尚未收到任一厂家申报资料。
10、 抗感冒病毒药KBD-2
该药是一种用于治疗感冒的抗病毒新药，能明显缓解病毒性感冒症状。现国外企业已向美国FDA提交了新药申请，正处于注册阶段。这是美国FDA受理的第一个抗病毒的感冒药，申报的剂型是鼻喷剂。该药物的作用靶点是鼻病毒表面的壳蛋白（capsid），通过抑制壳蛋白的脱壳功能从阻断病毒与细胞表面受体的结合，达到抑制病毒在体内的复制作用。目前临床上没有针对病毒治疗病毒性感冒的有效药物。一般使用的是抗生素，但抗生素对病毒没有任何抑制作用，同时会产生大量的耐药性问题。因此，人们一直在努力研究针对感冒的抗病毒药物。该药物于1995年获专利授权。但在中国没有相关的专利。因此，该产品不存在专利侵权问题。
该项目现处于先期开发阶段，等国外上市后即作为3类化学新药申报，利用国外临床前资料，可节药大量资金。
11、 美金刚胺
一、老年痴呆治疗药物现状
随着全球老年化人口比例的增加，老年痴呆的发病率越来越高。在美国，65岁以上的老年人口中，约10%出现老年痴呆症状; 年治疗费用高达1000亿美元。目前,绝大多数临床用药如多派奈齐和加兰他敏作用于乙酰胆碱递质体系，它们只用于轻度至中度的患者。而对血管性痴呆及中度至重度的老年痴呆，临床缺少有效治疗药物。
二、美金刚胺的特点
美金刚胺是具有全新作用机理的老年痴呆治疗药物。它作用于大脑中的谷氨酰胺系统；为具有中等亲合力的非竞争性的NMDA拮抗剂，是谷氨酰胺能神经传递系统的调节剂，临床试验结果表明，美金刚胺能够显著改善轻度至中度的脉管性痴呆患者的认知能力，而且对较严重的病人效果更好；对中度至重度的老年痴呆患者，美金刚胺能够显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为。
一项为期6个月的包括250名中度至重度的老年痴呆患者的临床试验的研究结果表明，与安慰剂相比，10mg/次、2次/天的美金刚胺能够明显抑制病情的发展，差异显著； 病人耐受极佳。
美金刚胺还能用于治疗糖尿病患者的神经病理性疼痛。在一项包括400多人的临床试验中，美金刚胺能够显著减轻夜间疼痛的程度。 美金刚胺与多派奈齐等具有协同作用。
三、国外开发现状
美金刚胺由德国MERZ公司开发，已在德国上市10年，用于治疗痴呆症状；分别于2002年2月和2003年10月获得在欧洲和美国获准用于治疗中度至重度的老年痴呆，成为第一个用于治疗中度至重度的老年痴呆的药物，而且副作用发生率低。美金刚胺治疗神经病理性疼痛的III期临床试验正在进行中。
四、知识产权问题
美金刚胺在中国没有申请专利和行政保护，开发该产品不存在行政保护问题。
五、结论
老年痴呆治疗药物市场前景看好，与目前临床用药相比，美金刚胺具有不同的作用机理，有自己的特点,有相互补充的作用；用药剂量较小，给药方便。
12、 PITAVASTATIN
降血脂药物已经与钙拮抗剂，ACE-抑制剂形成心血管药物市场上的三足鼎立。与降压药相比，降脂药数量并不多。随着新的适应症的不断发现，他汀类药物以其确切的疗效显示出越来越大的市场潜力；而且新一代的降脂药降脂幅度更大，应用更安全，具有较大的优势。如阿伐他汀在2000年的销售额高达50亿美圆。
PITAVASTATIN（NK-104， Itavastatin） 是日本尼桑化学工业公司开发的, NORVATIS 公司已获得PITAVASTATIN除日本以外的所有市场的许可，有可能成为其拳头产品。
PITAVASTATIN的有效剂量为所有他汀中最低的， 4 mg PITAVASTATIN可降低低密度胆固醇47.2%,甘油三脂30.4%,同时升高高低密度胆固醇15.4%。8 mg 或16 mg的剂量可以降低低密度胆固醇53%或60%, 降脂幅度为普伐他汀的一倍, 仅次于rosuvastatin ( ZD-4522 ),而剂量只有后者的1/5-1/10。
PITAVASTATIN临床应用安全，耐受良好, 副反应发生率与安慰剂相似。作为超级他汀， PITAVASTATIN 被预测为他汀类降脂药市场上的又一枚重磅炸弹；由于西伐他汀从市场的撤出，而PITAVASTATIN有可能占有更大的市场份额。
PITAVASTATIN 以分别在日本和美国进入申报阶段,估计明年将获准上市。
PITAVASTATIN于1991年分别申请日本专利，以后相继申请欧洲和美国专利。未在中国申请专利，可以在中国申请行政保护。
降血脂药物已经与钙拮抗剂，ACE-抑制剂形成心血管药物市场上的三足鼎立。与降压药相比，降脂药数量并不多。随着新的适应症的不断发现，他汀类药物以其确切的疗效显示出越来越大的市场潜力；而且新一代的降脂药降脂幅度更大，应用更安全，具有较大的优势。
剂型：片剂；规格：4 mg/片
13、 普瑞巴林
癫痫的是当今医学有待解决的一道难题。活动性癫痫的发病率约占总人口的0.7%，全球发病人口高达5000万；有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高，发展中国家的癫痫发病率更高。癫痫病的发病机理的复杂性导致其难治性，尽管开发了许多癫痫治疗药物，但是仍有约50％的患者的病情得不到有效的控制。
神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛,发病率1%。相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言，神经病理性疼痛经常是长期和慢性的，可持续几天或数月。而且常规的止痛药如阿片类及非甾体抗炎药对它都没有明显的疗效。神经病理性疼痛的临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物。因此,神经病理性疼痛药物的研发成为近年来药物研究的热点之一。
泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5－6％。
γ氨基丁酸类似物加巴喷丁是一类新型的抗癫痫药物，与第一代癫痫治疗药物相比，加巴喷丁具有相似的疗效，而安全性更好；而且加巴喷丁还具有较好的神经病理性疼痛的治疗作用。作为辉瑞公司的拳头产品之一，加巴喷丁2003年的销售额达到12亿美元。
普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品。与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小。在动物模型上，其口服有效剂量只有加巴喷丁的10倍。
与加巴喷丁相似，普瑞巴林还具有治疗包括糖尿病性外周神经病变、疱疹后神经痛、脊髓神经痛等在内的多种神经病理性疼痛的作用，能够显著改善纤维肌痛综合症患者的疼痛、睡眠和疲劳。此外，作为精神病治疗药物，普瑞巴林对泛化性焦虑、社会焦虑、双极失调、惊恐等都具有较好的治疗作用，起效快，安全性好，被预测为医药市场上的又一个重磅炸弹。
辉瑞公司分别于2003年3月在欧洲提交普瑞巴林的上市申请，并于2004年6月在欧洲获准上市，用于治疗外周神经病理性疼痛和癫痫。
2003年10月向美国FDA提交上市申请，适应症包括外周神经病理性疼痛、癫痫和泛化性焦虑综合症。
普瑞巴林的化合物及抗惊厥作用的应用于九二年申请国际专利，但是未在中国申请专利；适合工业化生产的合成工艺也未在中国申请专利。
PREGABALIN 是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疱疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫痫及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，被预测为又一个“重磅炸弹”。
目前该药已完成大部分临床前研究。
剂型：胶囊剂；规格：50mg/粒，100mg/粒
14、 曲克芦丁缓释片剂/缓释微丸胶囊
我国是老年大国，据资料显示，我国1998年60岁以上老年人数就达到1.2亿，并且每年平均3.2%的速度递增，而心脑血管病严重影响着中老年人的生活质量，也是威胁老年人生存的最大疾病之一．全球死于心脑血管病人数约占总死因的30%，我国属于心脑血管高发的国家，特别是心肌梗塞。脑栓塞和脑出血的发病率在我国占相当大的比例，而心脑血管病与脑卒中后遗症又是导致老年痴呆的主要原因。因此，心脑血管药物有广阔的市场前景。
近年来，抗血小板凝集、防止血栓形成药物的研究取得了进展，植物药制剂以其耐药性好，副作用小的特点，显示出独特的优势。其中曲克芦丁（曾用名：托克芦丁、维脑路通）是典型的代表，目前曲克芦丁在心脑血管作为一线药物使用，其使用量越来越多，据统计，我国国内年用量在500吨左右，国外用量约在1000吨，在2002年药店零售统计中位列前100名品种。因此在2003年SDA已将该品种收载成为国标品种。
我们将曲克芦丁，这个临床广泛使用的普药制成一日两次的缓控释制剂，每次只需服用一片，不仅减少了服用次数和服用粒数；而且使人体较长时间维持合适的血药浓度，有效避免普通制剂多次给药的峰谷现象，有效抑制机体对药物的敏感性，大大提高药物的安全性、有效性及适应性；还能大大提高产品的附加值，对于生产企业的生存发展有重要意义。
该项目已完成大部分的临床前研究，并已申报国家发明专利。
15、 罗通定缓释片
罗通定是由植物中提取的一种生物碱，现已人工合成。我国学者详细研究了其药理作用，表明具有镇痛、镇静和安静、催眠作用。作为镇痛药已被2000版中国药典所收载。罗通定属二级镇痛药，其镇痛效果和曲马多相当，但无成瘾性。此药在镇痛的同时不仅没有曲马多的恶心、呕吐的副作用，且具有催眠、安神作用，对各种急慢性疼痛均有效。目前，市场上已有其普通片销售（2片/次，3次/日），但因该药镇痛的同时有嗜睡的副作用和每天频繁地用药而影响其临床应用。
本项目采用扬长护短的逆向思维方式，即充分发挥其镇痛作用制成缓释片延长镇痛效果的同时，又充分延长其副作用安静、催眠作用，使其口服后不仅速效镇痛、镇静，而且作用时间延长（8-12小时），从而克服了该药原剂型的缺点与不足，方便病人服用。在适应症选择上，选择那些既需镇痛又需安静的病人为对象，达到复方制剂的效果，可谓一箭双雕。适应症病人：戒毒病人、精神病人、更年期妇女、通经妇女等。
本项目属国内首创的罗通定新剂型，它的研制成功，将给渐渐淡出市场的该药带来新的生机，本项目已申报国家发明专利，申请号200410071034.6。本项目属国家五类新药，已基本完成临床前研究，市场前景看好。
16、 石杉碱甲控释片
当今世界人口已进入老年化的阶段，老年性痴呆症的发病率日益升高，该家庭和社会带来的不仅是沉重的经济负担，而且已引发了一系列的社会问题，已成为当今世界各国非常重视的研究课题。老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。尽管老年性痴呆症的病因目前为止还没弄清楚，但公认与脑内乙酰胆碱的水平有关。提高脑内乙酰胆碱的浓度，从而改善病人的生活质量。现在这类药物（乙酰胆碱酯酶抑制剂）已成为治疗认知性老年性痴呆症主要的药物。
石杉碱甲是我所发明的从中草药千层塔中提取分离的一种高效、可逆和高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。临床上使用的普通片（50μg/片），一次1-2片，需三次/日。用于治疗良性衰老性记忆功能障碍的有效率为86.7%；AD的有效率为65%。这对需长期维持用药治疗的病人来说，是非常不便的。
本项目提供了一种通过聚合物与体液的胶凝作用粘附在消化道粘膜上的控释制剂。它在胃肠道内可几乎不受pH的影响，且能均匀、稳定的释放24h。从而有效的提高了患者的依从性和安全性，降低了服用剂量，减少服药次数，方便患者用药。具有明显的社会和经济价值。本项目已申报国家发明专利，申请号200410071033.1，属五类新药。
17、 氧氯生粉（片）
本品为用活性ClO2生成体系所制成的稳定性粉（片）剂，溶于水后生成活性ClO2。ClO2水溶液不稳定且其反应体系也不稳定，因此现有市售产品大多将其制备成两元包装的产品，即将原料及活化剂分开包装，在使用时再将其混合反应，生成ClO2。由于新近制备技术的进展，已能够将其制备成一元化包装的产品，但所使用的固体活化剂都使用有机酸，对制备工艺条件要求苛刻，因此价格昂贵，难以使用消费者接受。本产品采用先进的钝化剂技术，使生成体系中不含有机酸，原料成本降低，稳定性提高，可制备成一元包装的稳定性粉（片）剂。这种粉片剂便于储存、运输和使用。本品有极高的安全系数。国际卫生组织认为该产品是终端消毒用品，被列为AI级高效安全消毒剂，是目前国际上公认的最理想的化学消毒剂。
本品用于杀菌、消毒，污水处理，饮水净化，保鲜、漂白等。目前已完成全部研究工作，并申报国家专利。
18、 抗菌防护乳液
Dermaguard 抗菌防护乳液运用现代生物科技和最新材料学方法，研制出的集广谱防护（防强酸、强碱、有机毒剂、细菌、病毒等）、高效杀毒、滋养皮肤于一体的消毒护肤用品。该产品经北京市疾病预防控制中心检测证实，本品对皮肤无刺激性、致敏性等不良反应，且杀菌护肤功效卓著。
该抗菌防护乳液涂抹于皮肤时，能在皮肤表面形成一层不溶于水的聚合物保护膜层。各种病原微生物以及有毒、有害、腐蚀性、刺激性的化学物质均不能渗透过去，同时该防护层不溶于水、不含酒精及刺激性的化学物质，酸碱度适宜，与皮肤有极佳的生物相容性，透气性好，无油腻性，可保持皮肤透气与舒爽，其中的滋润皮肤精华成分，在发挥皮肤防护作用的同时，还能有效滋润、保养皮肤，给皮肤倍加呵护。防护消毒液的防护作用时间长，一次涂抹可至少持续4个小时有效，即使频繁洗手也不会降低它的防护、杀菌效能。
Dermaguard抗菌防护乳液内所含的杀菌物质为最新一代广谱、安全、高效消毒剂，可迅速、持续地杀灭金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等病原微生物。防护消毒液内的超强惰性微粒能有效地阻隔各种有毒、有害化学物质的渗透，从而避免皮肤损伤，消毒液与皮肤的良好相容性以及黏着力，可使防护层不因物理作用而轻易脱去，较长时间附着于皮肤，保持其长时间的皮肤防护作用。
使用说明：皮肤清洗擦干后，取本品适量均匀涂抹于体表皮肤即可。
适用对象：石油、化工、制药、航空等行业皮肤易受危害的从业人员。
医院医护人员。
金融行业、交通运输、服务等行业中纸币清点人员。
其它行业中有皮肤防护需求人员。
军事医学科学院毒物药物研究所新药介绍（创新）1、 黄直丝链霉菌生产的新的大环内酯类抗肿瘤化合物
我们从黄直丝链霉菌18522株发酵产物中分离得到式I所示大环内酯类新活性物质。经体外实验证实，该类物质对人慢性髓性白血病K562细胞、人大肠癌HCT-15细胞、人卵巢癌A2780细胞、人肺癌A549细胞、人宫颈癌HeLa细胞、小鼠乳腺癌tsFT210细胞等哺乳动物的癌细胞具有很强的细胞增殖抑制、细胞凋亡诱导、细胞周期抑制等抗肿瘤活性，有可能成为抗癌新药候选化合物或至少已成为很好的先导结构。有关成果已申请国家发明专利，专利申请号为2004100060507。
式 I
黄直丝链霉菌18522株是我们自己分离纯化的活性物质生产菌。我们不仅拥有该生产菌株并掌握了18522株的培养条件和利用该菌株发酵生产上述活性物质的相关技术，而且还将其作为专利菌株（环直丝链霉菌18522 CGMCC 1022）将相关生产技术也予以专利保护。
现需进行大量发酵制备该类活性物质，并开展体内活性和毒性评价及初步代谢研究，为今后立项开展开发研究提供实验依据。
2、 假轮枝链霉菌生产的新的格尔德霉素类抗肿瘤化合物
我们从假轮枝链霉菌17707株发酵产物中分离得到具有十九元环内酰胺骨架结构的格尔德霉素类新活性物质。经体外实验证实，该类物质对人慢性髓性白血病K562细胞、人大肠癌HCT-15细胞、人卵巢癌A2780细胞、人肺癌A549细胞、人宫颈癌HeLa细胞、小鼠乳腺癌tsFT210细胞等哺乳动物的癌细胞具有很强的细胞增殖抑制、细胞凋亡诱导、细胞周期抑制等抗肿瘤活性，有可能成为抗癌新药候选化合物或至少成为很好的先导结构。有关成果正在整理国家发明专利的申请资料。
黄直丝链霉菌17707株也是我们自己分离纯化的活性物质生产菌。我们不仅拥有该生产菌株并掌握了18522株的培养条件和利用该菌株发酵生产上述活性物质的相关技术，今后还拟将相关生产技术也予以专利保护。
现需进行大量发酵制备该类活性物质，并开展体内活性和毒性评价及初步代谢研究，为今后立项开展开发研究提供实验依据。
3、 中草药东京枫杨中新骨架结构的醌类抗肿瘤化合物
我们从我国民间用于癌症治疗的中草药东京枫杨中分离得到式II所示新骨架结构类型的醌类和式III所示新的二苯基环氧庚烷类活性化合物。经实验证实，该类物质对人慢性髓性白血病K562细胞、人大肠癌HCT-15细胞、细胞小鼠乳腺癌tsFT210细胞等哺乳动物的癌细胞具有很强的细胞增殖抑制、细胞凋亡诱导、细胞周期抑制等抗肿瘤活性，有可能成为抗癌新药候选化合物或至少已成为很好的先导结构。有关成果已申请国家发明专利，专利申请号为20041000605011和2003101155567。
式 II
现需大量采集原料来分离制备该类活性物质并开展合成研究，以提供足量样品，开展体内活性和毒性评价及初步代谢研究，为今后进一步开展开发研究提供实验依据。
4、 中药NSZ中新骨架类型的九个新的抗肿瘤化合物
我们从传统中药NSZ中首次分离得到9个新结构类型的抗肿瘤活性化合物。经实验证实，该类物质对人大肠癌HCT-15细胞、人卵巢癌A2780细胞、人宫颈癌HeLa细胞、人癌MCF-7细胞、小鼠乳腺癌tsFT210细胞等哺乳动物的癌细胞具有很强的细胞增殖抑制、细胞凋亡诱导、细胞周期抑制等抗肿瘤活性，有可能成为抗癌新药候选化合物或很好的先导结构。有关成果正在整理国家发明专利的申请资料。
现需大量采集原料来分离制备该类活性物质，以提供足量样品，开展体内活性和毒性评价及初步代谢研究，为今后进一步研究提供实验依据。同时，我们在前期研究中已发现，该中药还含有其它活性物质，有待进一步研究。
值得特别强调的是，NSZ系具有几千年临床应用实践背景的传统中药，值得进一步深入研究。
5、 新型抗HIV药物
该项目起源于植物天然产物，经化学结构修饰后发现了一类具有高效低毒的抗HIV活性化合物。该类活性化合物具有新型结构、新作用机制的特点，药物的作用机制已确定为抑制病毒DNA-DNA双链的合成，不同于现已上市的抗HIV药物。该类活性化合物及用途已申请了中国专利。该项目得到国家自然科学基金和北京市科委的资助，目前已进入临床前研究阶段，预期可进入临床试验。
6、 彩特（重组ChAT）——早老性痴呆一类生物新药
1. 立项背景：
早老性痴呆1906年被德国医生阿尔茨海默发现，所以又称“阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s disease ，简称AD）”。早老性痴呆是一种以认知障碍和记忆力损害为特征的中枢神经系统进行性退行性疾病。早老性痴呆早期记忆丧失、意识错乱、注意力差、失语、失用、缺乏方向感、思考及判断力丧失，难以与人沟通，生活无法自理。当涉及记忆力、语言和其它高级功能的神经细胞大量死亡影响到大部分脑区时，病人出现木呆、甚至死亡。突触囊泡弱势充盈假说（The malbrimming hypothesis of synaptic vesicle）认为，在衰老过程中，从核酸到蛋白质的合成能力及其损伤修复机能日益低下。胆碱能神经系统中的酶（胆碱乙酰基转移酶、胆碱酯酶）、受体（毒蕈碱受体、烟碱受体）及转运体（高亲和性胆碱摄取系统）的功能逐渐减弱。胆碱乙酰基转移酶（学名乙酰辅酶A：胆碱-O-乙酰基转移酶，EC 2、3、1、6，简称ChAT）减少，催化活性不足，导致胆碱能神经化学递质乙酰胆碱合成量减少，突触囊泡中乙酰胆碱不够充盈。当神经冲动到达神经末梢时，神经突触释放到突触间隙的量子数和每个量子中的乙酰胆碱分子数严重不足，致使中枢及周边整个胆碱能系统（副交感神经及交感神经节前纤维、副交感神经及部分交感神经节后纤维、骨骼肌神经、中枢神经系统中的胆碱能神经）功能低下，造成大脑第二信号系统、内脏及肢体神经的机能障碍。
早老性痴呆症发病率在65岁的老年人中约占10%，85岁以上占47%，已经成为人类的第四号杀手。该病病程较长，约320年，给社会、家庭和患者带来沉重的负担和痛苦。
2. 国内外研究状况：
目前国内外临床治疗的首选药物仍然是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。早老性痴呆患者中枢及周边胆碱能神经系统中胆碱乙酰基转移酶减少，活性下降，致使胆碱能神经递质乙酰胆碱的生物合成不足。乙酰胆碱酯酶抑制剂能可逆性地抑制胆碱能神经突触乙酰胆碱酯酶的活性、阻止其催化水解乙酰胆碱的反应，从而延长了突触释放的乙酰胆碱的时空效应，间接地替代及补充了神经递质的不足，起到改善病情的效果。但乙酰胆碱酯酶抑制剂有血液及肝脏方面的毒副作用,且仅对轻中度患者有效。随着病情的发展，药效越来越差，晚期病人难以奏效。因此研发基于新的作用机制的一类新药迫在眉睫。胆碱乙酰转移酶是体内催化合成神经递质乙酰胆碱的关键酶，神经细胞的退行性变导致胆碱乙酰基转移酶活性的降低是乙酰胆碱释放不足的直接原因。本项的构思是从源头上补充人源性胆碱乙酰基转移酶，以增加与学习记忆相关的神经递质乙酰胆碱的生物合成量，改善早老性痴呆症状。本项目独具创意，为国内外首次提出。动物实验证明有非常明显的治疗效果，因此本项目拥有极富诱惑力的前景。
3. 立项目的及意义：
本项目基于“突触囊泡弱势充盈假说”，旨在从源头上补充胆碱能神经突触囊泡中胆碱乙酰基转移酶的含量，从根本上改善量子释放时神经递质乙酰胆碱释放量不足的状况，从而增强神经活动功能，为早老性痴呆贡献崭新的药物达到治疗疾病的目的。彩特的出现不仅能用于早老性痴呆症，还可延伸于重症肌无力及其它胆碱能神经疾患的治疗。也是老年人保健用药的极佳选择。
4. 实验研究：
本项目进行了人源性重组胆碱乙酰基转移酶融合蛋白基因的构建、克隆及表达、基因稳定性、发酵工艺、变性复性、纯化工艺、药效学、药代动力学、免疫组化、急性毒性、粘膜穿透效率等实验，获得良好进展。其中药效学实验的重要结论如下：
（1） 重组胆碱乙酰基转移酶静脉注射给正常小鼠后能穿越血脑屏障并在中枢催化合成乙酰胆碱。表现在：
1） 大脑皮层中胆碱乙酰基转移酶活性及乙酰胆碱含量均明显升高，显示良好的同步性及量效和时效关系。12小时达峰值，半衰期约6小时。
2） 海马切片免疫组化测试显示胆碱乙酰基转移酶染色斑点明显增多。
（2） 重组胆碱乙酰基转移酶静脉注射给A痴呆模型小鼠后，能显著地改善痴呆症状。表现在：
1） 主动逃避实验中，经重组胆碱乙酰基转移酶治疗的小鼠犯错误的次数明显减少，记忆时间明显延长。
2） 水迷宫实验中，经重组胆碱乙酰基转移酶治疗的小鼠的“游泳寻的”时间明显缩短，空间辨别能力明显提高。
（3） 重组胆碱乙酰基转移酶静脉注射给正常小鼠后，在脾、肾、心、肺、肝有一过性分布，而脑中存留时间较长，显示脑组织对胆碱乙酰基转移酶的亲同性（homotropism）。
5. 本项目产品优于已有药品的理由：
当前临床上治疗早老性痴呆的首选药物仍是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。此类药物的作用机制是抑制神经突触乙酰胆碱酯酶的活性，延长神经递质乙酰胆碱的时空效应，从而改善病人症状。此类药物对轻度或中度早老性痴呆患者有效，但随着病情的发展，药效越来越差，晚期病人难以奏效。这是因为衰老过程中，从核酸到蛋白质的合成能力及其损伤修复机能日益低下，催化神经递质乙酰胆碱合成的酶（胆碱乙酰基转移酶）减少以至消失，胆碱能神经没有足够的递质去发挥正常的神经传递功能的缘故。
本项目的特色是从源头上补充人源性胆碱乙酰基转移酶，增加神经递质乙酰胆碱生物合成量，改善痴呆症状。动物实验证明有显著的治疗效果，本项目具有极富诱惑力的开发前景。
6. 本项目的创新点为：
（1）从源头上补充胆碱乙酰基转移酶，增强胆碱能神经功能，起到扶正固本作用。
（2）采用基因重组技术引入引导序列，使胆碱乙酰基转移酶有效地穿越血脑屏障进入中枢，促进神经递质乙酰胆碱的合成。
（3） 利用原核细胞表达胆碱乙酰基转移酶、流程简历、成本低廉。并巧妙地利用纠错机制解决胆碱乙酰基转移酶变性复性难题，获得有生物活性的胆碱乙酰基转移酶。
（4）选择粘膜给药途径，从而提高了用药安全性及患者依从性。
7. 知识产权状况：
本项目为拥有自主知识产权的一类新药。已申请中国专利（200410002513.2）。目前正在利用PCT途径申请国外专利中。
8. 原料成本，生产技术：
本项目的技术特点是采用大肠杆菌原核表达系统生产的蛋白质生物药物，并轻易地解决了需常规原核表达体系蛋白质变性和复性过程，好作简捷，原材料成本低，生产工艺及产品质量稳定。
9. 市场价值与前景：
（1） 全球老龄化的进程要求全世界重视老年医药市场。
随着世界人口老龄化，老龄人群是制药工业在进入21世纪后面对的日益庞大的服务群体，也是制药工业要努力开发的新经济增长点。发达国家老年用药约占药品销售额的一半，生产老年用药既是制药工业的重要任务，也是制药工业潜在大市场。制药工业应将老年用药纳入科研和生产规划，作为调整产品结构的重要方向之一。
（2） 早老性痴呆 的医药销售是一个非常巨大的市场。
目前全世界有约2000万人，我国约500万人受到早老性痴呆病的困扰。科学家预言，如果人类不能找到有效的治疗方法，25年后全球预计将有2200万人患上此病，到2050年患此疾病的人数将达到4500万。65岁至85岁的老年人中，此病患者每5年增加一倍。2003年“世界早老性痴呆大会”曾发出警告：全球社会的老龄化，将使越来越多的老人受到早老性痴呆的折磨。如果人类不能找到有效的治疗之道，早老性痴呆将会成为人类社会的流行病。 国家统计局公布，我国已进入老龄化社会。预计到2025年，老年人口达2.8亿人，成为中等老年型国家，到2040年，预计达到3.8亿人，占总人口25％，成为高度老年型国家。我国人口基数巨大， 早老性痴呆病人的数目会越来越多。
早老性痴呆患者不断增多，治疗药物的市场销售额稳步增长。90年代乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物已成为畅销药物， 2001年全球早老性痴呆市场销售额近12亿美元，此药品市场的增长速度将有较大幅度的上升。我国消费预测：以每人每天1次，每次1片（剂），每片10元计算，每人全年药费3650元（小康社会可以承受）。按1 / 10患者（50万人）使用此药计算，年销售额可达18亿元人民币。
从以上分析，不难看出，这是一个非常有前景的医药项目，将有可能产生极大的经济效益和非常重要的社会效益。如能尽快投入生产并加强经营销售的运作，有可能在短时间内就可以取得较好的经济收益。
7、 抗抑郁新药MZ-HTG
MZ-HTG是在受体竞争实验导向下从植物中提取得到的具有抗抑郁作用的黄酮苷类化合物。
该化合物的活性主要有：对5HT1A受体的结合活性与阳性药丁螺环酮相当；在小鼠强迫游泳实验中，腹腔注射0.31mg～5 mg /kg或口服15mg～30mg /kg时显著缩短小鼠不动时间，表明有较强抗抑郁活性；该化合物对大鼠大脑皮层突触膜腺苷酸环化酶有显著的急性激活作用，强于丁螺环酮和抗抑郁药丙咪嗪；在浓度4.04 μM时，对皮质酮损伤的PC-12细胞有显著的保护作用，表明该化合物可能有保护神经元细胞的作用。该化合物在急性毒性试验和特殊毒性（Ames）试验中未见明显毒副作用。
目前已基本完成生产工艺、分析方法的实验室研究，正在进行中试规模的样品制备，以便提供大量的纯品化合物，用于详尽的临床前各项实验研究。
该化合物已申报了国家发明专利和国际（PCT/CN02/00198）发明专利，有希望开发成为具有自主知识产权的一类新药。已列入国家重大专项课题。
8、 地黄多糖胶囊
该药是从地黄分离提取出的具有祛邪、扶正、减毒等作用的有效活性部位。研究结果表明，口服和腹腔给药对S180、Lewis肺癌及黑色素瘤B16三种小鼠移植性肿瘤均有明显的生长抑制作用；口服三种肿瘤抑瘤率分别为48.8－56.1％，30.7－54.6％，30.1－52.0％。口服对荷瘤鼠之抗体生成细胞和S180荷瘤鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能均有明显的增强作用，并可直接刺激荷瘤鼠脾淋巴细胞增值。该药可按抗肿瘤辅助药开发。首先开发成保健食品，然后再开发成五类中药。
9、 中药复方BX-2
BX-2是在天然药物化学、行为药理学和神经药理学等多学科的有效配合下，从四味中药组成的传统中药复方(BX)中提取的总黄酮部位（黄酮含量大于70％），经过活性筛选评价发现其具有良好的抗抑郁活性。已完成的研究工作：（1）复方的抗抑郁活性筛选：大中小三个剂量都显示有抗抑郁样作用。（2）有效部位的筛选：结果表明在黄酮含量为76%时，三个剂量都显示有显著的抗抑郁活性。（3）有效部位总黄酮中化学成分的分离：对有效部位总黄酮用萃取法进行了分段，现已从乙酸乙酯萃取段分离得到18个化合物，并已鉴定15个化合物的结构，其中两个为新化合物。对于水溶性部分现在已完成粗分段。（4）总黄酮的抗抑郁药效学评价和机理研究：结果：（1）在小鼠强迫游泳、小鼠悬尾、大鼠强迫游泳和5-HTP甩头试验等多个抑郁模型上，BX和BX-2均显示抗抑郁作用，并且BX-2对正常小鼠自发活动性没有显著影响；（2）BX-2可提高慢性应激小鼠脑组织5-HT及其代谢产物5-HIAA含量；可促进应激小鼠海马齿状回神经元再生，对CA3区神经元损伤具有保护作用，并可提高齿状回和CA3区BDNF和pERK表达水平；（3）BX-2对皮质酮损伤PC12细胞具有保护作用。该复方已申请中国专利。按中药五类开发。
10、 降糖降血脂药HLB－Z
项目意义及背景
糖尿病是一种常见的具有遗传倾向的葡萄糖代谢和内分泌障碍，继而引起全身性代谢紊乱，出现持续性高血糖。美国Peter Bennett 1998年在一次亚洲国际糖尿病研讨会上报告中表明，1998年全球糖尿病人数为1.6亿，2000年可达2.4亿。特别是中国随着人口老龄化、饮食西方化、肥胖人增多、生活节奏加快，糖尿病患病人数上升较快，所以糖尿病治疗和预防工作十分严峻，治疗药物的研究和开发任重而道远。
目前，临床上治疗糖尿病、控制高血糖药物为注射胰岛素和口服降糖药，如磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类降糖药以及拜糖平类淀粉酶抑制剂。这些合成药物虽然有较强的降血糖活性，但易出现低血糖症，乳酸中毒、胃肠反应剧烈等副作用。长期服用对肝、肾功能损伤严重，而且逐渐产生耐药性。所以开发低毒、高效、安全治疗糖尿病的药物迫在眉睫，是国内外药物研究的焦点和重点之一。
近年来， 人们越来越关注天然药物，特别是植物药治疗糖尿病在印度和中国有悠久的历史，中草药对改善糖尿病患者的自觉症和他绝症起到了重要作用。
中药材HLB味苦，性温，无毒，在我国有悠久的药用历史，具有温肾、祛寒、治寒疝，肾虚腰酸，阳痿之功效。根据希腊和拉丁药典记载，具有明显的抗糖尿病作用。HLBZZ粉末2～8g/kg灌胃给正常和四氧嘧啶糖尿病大鼠，能明显降低二种大鼠的血糖,并呈剂量关系。R. D. Sharma 研究了HLB粉末对II型糖尿病患者治疗作用。糖尿病患者给药8周后，空腹血糖下降，葡萄糖耐受能力提高，24h尿量显著减少,糖基化蛋白水平明显下降，表明HLB粉对II型糖尿病有治疗作用。朱振海用HLB药粥治疗糖尿病80例，其中20例停用降糖药数月，其他病例大大减量，空腹和餐后血糖及尿糖均恢复正常。
本课题组研究发现HLBZZ醇提物1.0g/kg，灌胃，连续2周，能显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠高血糖（p<0.01），增加小鼠体重，减轻小鼠多饮多尿症状。为此我们进行了更深入活性追踪及作用机理的研究。
前期工作基础
降血糖活性部位的追踪 基于HLBZZ醇提物降血糖实验结果，我们将醇提浸膏采用不同极性溶剂进行连续萃取，获得4个极性部分，进一步对四氧嘧啶糖尿病小鼠进行降血糖活性研究。剂量为800 mg/kg，灌胃，连续给药21天。结果显示：HLB醇提物中的一个极性部位具有显著的降血糖作用（p<0.01）。并且在给药1周后，半数糖尿病小鼠血糖降低至正常小鼠血糖范围。对正常小鼠血糖无明显降低作用。
有效部位降血脂和降低糖基化白蛋白活性的发现 有效部位给药21天后，眼眶取血测定血浆中胆固醇、甘油三脂及糖基化白蛋白水平。结果表明：有效部位能极显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血浆中甘油三脂含量（p<0.001），
降低糖尿病小鼠血浆中糖基化白蛋白水平（p<0.05）。
有效部位降血糖活性量效关系研究 我们将有效部位采用100，500和1000 mg/kg三个剂量进行量效关系研究，结果显示三者降血糖活性相近，100 mg/kg改善糖尿病小鼠多饮和多食效果更佳。作用优于阳性对照药格列奇特（40 mg/kg）和二甲双胍（175 mg/kg）。
糖耐受量试验 有效部位和阳性药（二甲双胍）提前1.2 h给予禁食正常和糖尿病小鼠后，口服2g/kg葡萄糖，测定0.5，1.0，2.0，5.0 h小鼠血糖。结果表明有效部位在1.0小时内能显著抑制正常和糖尿病小鼠血糖升高，但血糖曲线下面积（AUC）大于二甲双胍的AUC，因此，该部位不易出现低血糖现象。
作用机理的初步探讨 我们测定了HLB醇提物4个极性部位给予的糖尿病小鼠血浆中胰岛素水平，结果表明有效部位能显著刺激糖尿病小鼠胰岛素的分泌，能使四氧嘧啶引起的小鼠胰腺萎缩有一定恢复。推测有效部位可能对糖尿病小鼠胰腺损伤有恢复作用。
急性毒性实验（最大耐受量） 正常小鼠雌雄各半，一次给予有效部位12.5 g/kg，相当临床剂量的250倍（30 g HLBZZ）。观察1周，未观察到明显毒副作用，无死亡。
项目特点
有关HLBZZ治疗糖尿病的文献报道多为用种子粉末或甲醇粗提物，其中进一步的有效部位或有效成分的研究未见报道。本项目具有以下特点：
1） 经我们前期研究所取得的下述创新性成果已申请我国国家发明专利予以保护；
2） HLBZZ有效部位同时具有降血糖和降血脂作用是一新发现，目前我们正在对HLBZZ粗提物进行系统分离，追踪活性成分；
3） 初步的急性毒性试验结果表明，HLBZZ的有效部位无毒性；
4） 经对活性成分的化学结构、降血糖降血脂作用机理、药代等进行深入研究基础上可进一步开发成具有自主知识产权的中药新药。
11、 HGT免疫抗炎活性部位的初步筛选
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节慢性炎症为主要表现的全身性、自身免疫性疾病，是世界五大医学难题之一。目前，西药治疗RA尚无特异的疗法，有些病人不能耐受，且不适当的药物治疗导致的药源性疾病的发病率更高。因此，国内外对抗RA中药的研究日益增多，如已经发现雷公藤多甙、青藤总碱等具有抗炎、镇痛和免疫调节等多方面的生理活性，在临床显示了一定的潜力和独特的优势。但其较低的疗效和尚未克服的毒副作用仍然使RA的治疗效果不甚理想。因此，继续从中药中寻找既具有良好疗效又无毒副作用的治疗RA的新中药仍具有重要的理论和实际应用意义。
HGT是一种对风湿和类风湿关节炎有较好治疗作用的苗药，疗效明确、毒副作用小，但尚未得到开发和应用。根据民间用药经验，其根可药用，具有通经络，祛风湿，舒筋、活血等功能，可用于治疗跌打损伤，关节疼痛，月经不调，口腔炎，乳腺炎等疾病。既可单独使用，也可入复方，毒副作用甚微。在苗药爹拉枪中，HGT与大风藤、追风伞配伍，主治风寒湿痹，肩臂腰腿疼痛，目前已上市药物HGT追风活络胶囊即据此配伍制成。
目前关于HGT治疗风湿和类风湿的报道却很少，仅数篇，而且多停留在汤剂或经验用药阶段，缺乏有效而又使用方便的现代剂型，缺乏对作用机理的探讨和现代科学的阐释，再加上制剂工艺落后，质控指标不完善，很难保证其疗效的稳定。
最近，我们通过药理学和植物化学的密切合作，从HGT中提取得到HGTA和HGTC两个具有抗炎和免疫抑制作用的活性部位，两者对急性炎症反应具有明显的抑制作用，对细胞免疫反应如脾细胞增殖反应和迟发型变态反应亦具有抑制作用，且具有一定的剂量效应关系。由此提示，HGTA、HGTC对RA等自身免疫病可能具有较好的治疗作用。因此，以抗炎活性评价为导向，提取其中具有免疫抑制和抗炎作用的活性部位或活性成分，并研究开发成用于治疗RA等自身免疫病的二类新药具有很好的应用前景。笔者尚未见有关文献报道。
12、 镇痛药BDY项目
项目前期研究基础在对大量中药材进行镇痛抗炎活性筛选过程，发现BDY具有较好的抗炎镇痛活性，进而进行了下述研究工作：
（1）BDY镇痛、抗炎活性的确认
以小鼠醋酸扭体法和巴豆油致耳肿胀法分别测定了BDY提取物的镇痛和抗炎活性活性，结果表明BDY提取物具有显著的镇痛活性（抑制率分别大于80％和50％）。
（2）BDY镇痛、抗炎活性部位的初步测定
BDY提取物通过植物化学的方法划分为3个组分（A、B、C）。分别以小鼠醋酸扭体法和巴豆油耳肿胀法评价其镇痛抗炎活性。结果表明组分B是镇痛活性的主要部位；组分B、C是抗炎活性的主要部位。
（3）BDY镇痛活性部位的进一步确认
采用小鼠醋酸扭体和热板两种镇痛模型，通过灌胃和腹腔注射两种给药途径，评价了BDY活性部位的镇痛活性及量效关系，得到了令人满意的结果，即BDY镇痛活性部位在两种模型上再次表现出显著的镇痛活性，具有良好的量效关系。在小鼠醋酸扭体法中，腹腔注射给药的ED50初步估算在2－5mg/kg左右；在热板法模型中，自给药15分钟起就能非常显著地延长小鼠痛阈（大于100％）并在1小时内仍然能显著延长小鼠的痛阈（大于70％）。
（4）BDY镇痛活性组分的急性毒性初步观察
在灌胃1 g/kg及腹腔给药100 mg/kg的剂量下，小鼠没有出现死亡，未见文献报道的毒性方面的症状。
（5）BDY镇痛活性部位的化学成分研究
BDY镇痛活性部位大约占BDY干药材重量的1％左右。经对活性部位化学成分的初步分离，已经从中分到10多个化学成分并初步推断为二萜类化合物。其中占活性部位含量0.1％左右的4个化合物，可作为质控指标加以利用。
镇痛药BDY的开发前景
上述前期研究和文献调研结果表明，将BDY有效部位开发成镇痛中药不仅有实验和理论依据，而且具有广阔的市场前景。
（1） BDY提取物及其镇痛活性部位在不同药理模型中经腹腔注射和灌胃两种途径给药均表现出良好的镇痛活性，且经重复实验，药效稳定，表明BDY活性部位镇痛活性确切，活性部位明确。同时，镇痛部位还表现出显著的抗炎活性。
（2） 现有文献中关于二萜类化合物的镇痛活性报道较少，对于BDY化学成分的进一步研究，可望发现新的具有镇痛、抗炎活性的二萜化合物。
（3） 现有文献、专利中未见有关BDY方面的药用报道。
（4） 从资源上看，BDY在我国分布较广，全年可以采收。
（5） 疼痛作为临床上常见的一种急性症状（风湿性关节炎、癌症），始终是医学界面临的一项重要课题， NSAIDs类抗炎解热镇痛药，常用于治疗轻度和中度疼痛。但具有胃肠出血、抑制血小板凝集和肾毒作用。鸦片类镇痛药是临床上最有效的，但由于其依赖性、胃肠道和呼吸抑制作用，在应用上受到很大程度的限制。开发无吗啡样和NSAIDs副作用而能有效的控制长期疼痛的镇痛药的已经成为目前国际上公认的目标。以BDY镇痛活性为开发点，顺应了市场的需求，必然具有广阔的市场前景。
13、 盐酸苯环壬酯手性异构体的研究与开发
盐酸苯环壬酯是我所发明的国家一类新药。该药曾经获得国家发明二等奖、军队科技进步一等奖和联合国世界知识产权组织金奖。获两项中国专利和英美专利各一项。目前正在申报美国FDA新药的临床试验。
动物实验及临床研究结果表明，盐酸苯环壬酯对晕车、晕船、美尼尔氏病、帕金森氏综合症等具有突出的疗效，分别优于眩晕停和苯海索; 在进一步的药理学研究中，我们更意外地发现该药具有较强的抗癫痫作用，效价高于苯妥英钠和苯巴比妥。
盐酸苯环壬酯的分子中含有一个手性中心，具有一对光学异构体，目前临床应用的是消旋体。本课题研究的主要内容是开发活性光学异构体-左旋苯环壬酯，以进一步提高疗效，减少副作用，优化药代动力学性质，完成其治疗运动病、美尼尔氏病、帕金森氏综合征和癫痫等适应症的临床前报批资料。
开发手性药物的光学异构体具有风险小、技术含量高两个特点，因而成为新药研发的热点。作为已上市的消旋体药物的改进的化学实体，单一的光学异构体药物作用的选择性更强、副作用更小，能够以最小的风险获得自主知识产权； 作为手性药物， 在合成工艺上必须应用现代有机合成中的立体选择性合成的高技术。
由于药物作用的靶点及药物代谢酶的立体特异性，使得手性药物的不同光学异构体具有不同的药理、毒理和药代动力学性质。通过揭示外消旋体中不同异构体的药理、毒理、代谢和临床疗效的差异开发手性药物的光学异构体，能够提高药效，降低毒副作用，改善药代动力学性质，形成新的知识产权。因此,作为药学领域的高技术，对手性药物的单一光学异构体的开发研究已经成为新药研究的重要内容。
盐酸苯环壬酯消旋体对美尼尔氏病、帕金森氏综合症及癫痫等重大疾病显示了较好的治疗作用。初步的研究结果表明，盐酸苯环壬酯的对映异构体的药理学活性具有显著的的差异，左旋体为其活性光学异构体。因此，研究开发左旋苯环壬酯，可以进一步增强药理作用的选择性，提高临床应用的安全性；而且通过作用机理的研究,还可能发现治疗癫痫的新机制或新靶点。因此,研究开发左旋苯环壬酯具有巨大的应用前景。
创新点
1、 美尼尔氏病、帕金森氏综合征和癫痫均是威胁人类健康的重大疾病，目前临床药物均存在疗效不确切或副作用大的不足；盐酸苯环壬酯消旋体在临床试验中表现出较好的安全性和耐受性，开发其光学异构体，能够进一步优化其药理学性质。
2、 盐酸苯环壬酯活性光学异构体可能成为一个具有全新结构类型和作用机理的抗癫痫药物。
3、 手性药物具有较高的技术含量，是新药研究的热点。国内对手性药物的研究刚刚起步，而且多数是对国外上市药物的仿制，不能获得自主知识产权。盐酸苯环壬酯是具有我国自主知识产权的I类新药，研究开发其手性异构体可以促进我国新药研究的水平。
专利（发明专利）及知识产权分析
我所拥有盐酸苯环壬酯消旋体制备方法的中国专利（专利号ZL97125424.9）、英国专利（GB2297255）；防治运动综合症的药物组合物及制备方法的中国专利（专利号：ZL93119491.1）及美国专利（US6028198）。申请了盐酸苯环壬酯消旋体治疗帕金森氏病/综合征的国际专利（申请号为CN01104881.6）。
开发左旋苯环壬酯是对消旋体的创新性改进，目前已申请国家专利。
预期目标
1、完成左旋苯环壬酯抗晕、治疗帕金森氏综合征及抗癫痫三个适应症的 临床前研究，完成临床报批资料，获得临床研究批文。
2、申请左旋苯环壬酯的制备及治疗晕车、晕船、美尼尔氏病、帕金森氏综合征和癫痫医药用途的专利。
市场需求分析
在拟开发的盐酸苯环壬酯活性异构体的适应症中，晕车、晕船为常见病；美尼尔氏病、帕金森氏综合征和癫痫均是威胁人类健康的重大疾病，目前临床药物均存在疗效不确切或副作用大的不足；盐酸苯环壬酯对所有这些适应症均有较好的治疗作用；而且在临床应用中盐酸苯环壬酯表现出较好的安全性和耐受性。
作为其活性光学异构体，左旋苯环壬酯的药效更强，副作用更少，市场前景必将十分可观。
下面对左旋苯环壬酯拟开发的几种适应症的市场需求具体分析如下：
1、 抗晕
随着人类生活水平的提高、生活节奏的加快和旅游业及商贸业的发展，现代交通工具如汽车、飞机、火车已成为人们频繁使用和乘住的交通工具, 运动病的发生率越来越高，对高效安全的抗晕药的需求也随之日益增加。美尼尔氏病为临床常见病，多发于中老年妇女，发病率在1%左右，尚无有效治疗药物。目前临床常用的抗晕药如苯海那明和眩晕停等均有思睡的副作用，不适宜许多工作人群。苯环壬酯中枢抑制效应弱的优点凸现其竞争优势，显示出巨大的市场前景。
2、防治帕金森氏综合征
帕金森氏综合征是老年常见病，随着社会老年化，发病率呈逐年上升趋势，严重影响老年人的身心健康，并带来严重的社会负担。目前临床所使用的抗帕金森氏综合征的药物，仍以左旋多巴及其增效剂及抗胆碱药为主。在小鼠模型上，盐酸苯环壬酯控制帕金森综合症的效果比苯海索好，副作用低。
多巴胺受体抑制剂类药物所致的帕金森综合症，也是临床常见病。我国精神病人发病率 1.34%(1999.11官方公布)，约1800万人。精神分裂症病人约占50%以上，其中50%的病人在治疗精神分裂症的过程中会出现药源性帕金森综合征，需同时服用抗帕金森综合征的药物。部分临床实验结果表明，盐酸苯环壬酯对服用抗精神分裂症药物所导致的帕金森综合征的疗效优于常用抗胆碱药苯海索，并且副作用较小。
3、抗癫痫
目前全世界约有5000万人患有癫痫症（我国约有五百五十万癫痫病人），其中至少有20-30%在癫痫发作时对现有药物有抗药性。现有的抗癫痫药物往往存在疗效较差或副作用较大的不足。因此，临床迫切需要高效安全的抗癫痫药物。
癫痫发作是由于不同病因所引起的脑灰质神经元群过度放电的结果，其发生机制涉及多种系统。在戊四氮诱发小鼠惊厥和电惊厥模型上，盐酸苯环壬酯抗癫痫的效价高于苯妥英和苯巴比妥，而其它抗胆碱药并无明显的抗癫痫作用。提示苯环壬酯的抗癫痫作用可能涉及其它机制。已发现在培养的新生大鼠海马神经元上，盐酸苯环壬酯可选择性地抑制神经元由兴奋性氨基酸介导的突触活动，而对抑制性GABA能神经元的突触活动没有明显的作用；苯环壬酯还可减低NMDA的细胞毒性作用。
通过开发左旋苯环壬酯，有可能为临床提供一个具有全新结构类型和作用机理的抗癫痫新药。
与已上市同类药品的竞争力比较分析
手性药物作为药学领域的高技术，具有较高的技术含量，是新药研究的热点。国内对手性药物的研究刚刚起步，而且多数是对国外上市药物的仿制，不能获得自主知识产权。而盐酸苯环壬酯是具有我国自主知识产权的I类新药，具有广泛而重要的药理活性，开发其活性异构体左旋苯环壬酯，能够进一步优化其药理学性质，提高竞争力。
已有的药理学数据和部分临床报告数据表明，盐酸苯环壬酯消旋体防治晕车、晕船、美尼尔氏病、帕金森氏综合征和癫痫作用均优于相应的临床常用药物，而且副作用较低。
对临床美尼尔氏病急性发作的治疗，盐酸苯环壬酯（剂量1-2 毫克，每天2-3次）的显效率和总有效率分别为70.4%和92.6%,显著优于眩晕停（剂量25-50毫克，每天2-3次，显效率和总有效率分别为30.8%和69.2%）。
在由氟哌啶醇引起的小鼠僵直和由槟榔碱诱发小鼠震颤的模型上，盐酸苯环壬酯消旋体的ED50值分别为11.29 mg/kg和2.05 mg/kg; 而苯海索的ED50值分别为19.56mg/kg和 8.82 mg/kg。
在戊四氮诱发小鼠惊厥和电惊厥模型上，盐酸苯环壬酯的抗癫痫作用的ED50值分别为 6.8 mg/kg），效价高于苯妥英钠(ED50 9.5 mg/kg)和苯巴比妥(ED50 21.8 mg/kg)。
风险分析
盐酸苯环壬酯消旋体作为一类新药已经在我国上市，经多年临床应用证明其具有较好的抗晕作用和美尼尔氏病的治疗作用；动物试验和部分临床报告显示该药具有较好的治疗帕金森氏综合征的作用； 动物试验结果表明，盐酸苯环壬酯具有确切的抗癫痫作用。临床应用和动物试验结果还表明，该药具有较高的安全性，病人耐受良好。
初步研究结果表明，盐酸苯环壬酯两个光学异构体具有显著的药理学活性的差异，左旋体为其活性光学异构体。开发左旋苯环壬酯，能够在提高疗效的同时，进一步减少副作用，增强竞争力。
综上所述，左旋苯环壬酯作为消旋体的改进的化学实体，具备有效性和安全性这个成药的基本要素，而且作为手性药物，技术含量高。因此，将左旋苯环壬酯开发成药的风险不大；但是，该药的临床疗效最终还必须经过临床试验验证。
联系单位：军事医学科学院毒物药物研究所科技处
联系人： 徐 亮、刘晓明 ；电 话：010-88270677
